Взято с сайта http://biolib.by.ru/aging.htm
В.Н. Анисимов.
Современные
представления о природе старения
Научно-исследовательский
институт онкологии им. Проф. Н.Н.
Петрова, Санкт-Петербург 2000г.
Введение
Существенное
постарение населения экономически
развитых и развивающихся стран в конце
XX века, т.е. увеличение в его структуре
доли пожилых вызвало закономерное и
значительное возрастание интереса к
геронтологии, прежде всего, к изучению
первичных механизмов старения
организмов и популяций, а также
факторов, определяющих
продолжительность жизни.
Генетика старения и долгожительства. Популяционная генетика старения.
Оценить наследуемость долгожительства человека можно, исследуя его параметры у членов одной семьи, включая приемных детей (для учета роли условной среды), а также у близнецов. Не смотря на большие трудности в интерпретации подобного материала, связанные, прежде всего с существенными различиями условий жизни представителей разных поколений и смертями от разных несчастных случаев, некоторые выводы все же можно сделать. Лица, чьи родители прожили более 81 года, прожили, по крайней мере, на 6 лет больше тех, чьи родители умерли, не дожив до 60-летия. Оказалось, что приемные дети, чьи биологические родители умерли рано от неслучайных причин, имели сами в два раза больший риск смертности от неслучайных причин. Было также установлено, что у монозиготных близнецов даты смерти различаются не более чем на 3 года в среднем, тогда как у гетерозиготных близнецов различие достигает более 6 лет. Близнецы наследуют специфические гены, которые ограничивают продолжительность жизни, например, определяющие предрасположенность к ожирению или атеросклерозу. Если убедительных данных, свидетельствующих о наследственном увеличении продолжительности жизни у человека, не описано, то наследственное сокращение продолжительности жизни, несомненно, существует и проявляется в наследственных заболевания преждевременного старения (прогериях). Такие заболевания встречаются чрезвычайно редко, и их частота обычно не превышает 1 на 10 миллионов. Полагают, что наследование идет по аутосомно-рецессивному типу с неполной пенетранностью.
Выделяют две основные формы наследственной прогерий:
Обоим синдромам
свойственно ускоренное развитие
обычных признаков естественного
старения, однако, в первом случае они
начинают развиваться с рождения, и
больные редко доживают до 20 лет. Во
втором случае ускоренное старение
начинается с периода полового созревания
и продолжительность жизни может
достигать 30-40 лет. Отмечают, что смерть
наступает при характерных для глубокой
старости явлениях
угасания функций либо от типичной
возрастной патологии, включая рак,
сердечную недостаточность, мозговые
нарушения и другие заболевания.
Недавно ген синдрома Вернера (WKN) был
клонирован.
Репродуктивное
поведение и эволюция
продолжительности жизни.
Анализ данных о числе
детей и возрасте их родителей в семьях
британских аристократов выявил, что
эти показатели коррелируют
с продолжительностью жизни. Во-первых,
оказалось, что среди умерших в молодом
возрасте (до 20 лет) две из каждых трех
женщин были бездетными, тогда как среди
проживших более 80 лет таких было менее
трети. Ранние роды и большое число
негативно сказывались на
продолжительности жизни женщин. Шансы
дожить до 100 лет имели больше те женщины,
которые родили первенца после 40 лет.
Интересно, что и мужья жили дольше, если
число произведенных ими детей было не
слишком велико. Продолжительность
жизни дочерей больше коррелирует
с продолжительностью жизни матери, чем
отца, тогда как у сыновей эта
зависимость значительно менее
выражена и не коррелирует
с полом родителей. Долгожительство
человека, как и других биологических
видов, определяется высокой
индивидуальной гомозиготностью.
Частота мутаций в половых клетках
мужчин много выше, чем у женщин и
пропорциональна возрасту, в случае
отцовства в позднем возрасте потомство
подвергается большому риску
генетических нарушений, и
соответственно, риску иметь меньшую
продолжительность жизни. Особенно это
касается дочерей старых отцов.
Кандидатные гены смерти и долголетия человека.
В течение последних
лет ведется интенсивный поиск
кандидатов на роль генов смерти и
долголетия у человека. Шахтер и соавт.
Предложили классификацию таких генов:
Установлено, что ген bcl
-2 кодирует белки мембраны митохондрий
и его функция проявляется в фенотипе
бессмертия в тех клетках, где он экспрессируется.
Однако, в отличие от всех других
онкогенов, он не вызывает клеточную
пролиферацию, вместо этого клетки
находились в персистентном состоянии,
даже находясь под влиянием гормонов.
Ген bcl -2 блокирует апоптоз,
что продлевает жизнь клеток. Продукт
гена bcl -2 препятствует
токсичному эффекту гидроксильных
радикалов, защищая стареющие клетки от оксидативного
(окислительного) стресса. Ген белка р53
также чрезвычайно важен для контроля
как эволюции раковых клеток -
ограничивает их бесконтрольный рост,
так и клеточного старения - выполняет
функцию удаления старых
нефункционирующих клеток. Белок р53
ведет себя как антионкоген:
его введение в трансформированные
клетки подавляет их неконтролируемую
пролиферацию. Мутации гена р53 являются
наиболее распространенными мутациями
в клетках опухолей человека, они
найдены в опухолях различной
локализации. Гены аполипопротеина
Е (АпоЕ) н
ангиотензинпревращающего
фермента (АПФ) играют важную роль в липндном
метаболизме и непосредственно влияют
на продолжительность жизни.
Полигенная
система главного комплекта гистосовместимости
(HLA у человека и МНС у мышей) может
играть важную роль среди генетических
факторов долгожительства. У столетних,
по сравнению с более молодыми
возрастными группами, в 2 раза чаще
встречаются некоторые аллели HLA-A, HLA-C и
DR. Роль специфичных хромосом в старении
Хромосомная перестройка или потеря
хромосом во время гибридизации между
двумя типами клеток может заключаться
в способности или неспособности клеток
к непрерывному росту. Исследование
гибридов нормальных человеческих
диплоидных фибробластов и бессмертных
раковых клеток сирийских хомячков
подтвердило, что некоторые гибриды
бессмертии При кариотипическом
анализе таких клонов установлено, что
обе копии человеческой 1-й хромосомы
утеряны. Введение хотя бы одной
копии человеческой 1-й хромосомы в
клетку методом внутриклеточной инфузии
вызывало типичную картину клеточного
старения, что не было обнаружено ни для
одной другой хромосомы. Эти
эксперименты свидетельствуют о том,
что клеточное старение есть результат
генетической программы, с помощью
которой специфические гены,
локализованные на 1-й хромосоме,
ограничивают клеточную пролиферацию.
Гены, определяющие старение, не
распределены случайно по всем
хромосомам. В настоящее время
проводится интенсивная работа по
идентификации таких генов и
определению мест их локализации.
Метилирование ДНК и старение.
Одним из факторов, оказывающих воздействие на экспрессию гена, является метилирование ДНК. Метиллирование происходит в обеих нитях ДНК, симметрично, и остатки 5-мЦ всегда фланкируются остатками гуанина со стороны З-конца. Возрастное деметилирование ДНК впервые описано в 1973 г. Ванюшиным, когда была обнаружена разница в степени деметилирования в тканях крыс - в ткани мозга по сравнению с печенью оно было выше. В дальнейшем было показано возрастное снижение количества 5-мЦ в лёгких и культурах фибробластов кожи. Было высказано предположение о том, что возрастное деметилирование предрасполагает клетки к опухолевой трансформации. Гликозилирование белков и ДНК и процессы старения. Нуклеиновые кислоты и белки могут быть модифицированы путём присоединения сахаров к их свободным аминогруппам, что ведёт к структурной и функциональной перестройке молекул. Такие моносахара, как D-глюкоза или D-галактоза, запускают цепь химических событий, продуцирующую метаболиты, способные создавать ковалентные связи внутри белковых молекул и связывать различные белки между собой. В коллагене, содержащим большое количество глюкозы, обнаружено увеличение количества ковалентных связей у пожилых и больных диабетом по сравнению со здоровыми взрослыми людьми. Увеличение количества связей в коллагене снижает его эластичность. Такое изменение на молекулярном уровне может являться причиной утолщения базальной мембраны, например, в мезангиальном матриксе почек, и приводит к почечной недостаточности при диабете, а также быть причиной возрастного снижения функции почек. Негативный эффект гликозилирования определяется не собственно присоединением глюкозы к долгоживущим белкам, а обусловленным свободными радикалами их окислительным повреждением. Нуклеотиды и ДНК тоже подвергаются неэнзиматическому гликозилированию, что приводит к мутациям из-за прямого повреждения ДНК и инактивации систем репарации ошибок рекомбинации, а также вызывает повышенную ломкость хромосом.
Роль соматических мутаций и репарации ДНК в старении.
Старение - результат взаимодействия различных эндогенных и экзогенных повреждающих агентов с генетическим материалом клетки и постепенного накопления случайных мутаций в геноме соматических клеток. Повреждения ядерной и митохонодриальной ДНК соматических клеток - основной фактор, определяющий развитие возрастной патологии, включая рак. На трансгенных мышах, несущих шаттл-вектор LacZ, было установлено, что увеличение частоты соматических мутаций в печени происходит равномерно с рождения до глубокой старости, тогда как в головном мозгу она нарастает только от рождения до 4-б месяцев жизни, а затем не изменяется. Перестройки генома постепенно накапливаются в печени до 27-месячного возраста, после чего число их резко увеличивается. В головном мозгу геномные перестройки встречаются значительно реже и с возрастом их частота не увеличивается. Некоторые биологические свойства синтетического аналога тимидина 5-брома-2-дезоксиуридина (БДУ) позволяют предполагать, что этот агент может служить адекватным средством для изучения роли избирательного повреждения ДНК в процессах старения. Индукция БДУ точечных мутаций в генетическом аппарате может приводить либо к ускоренному старению клеток и, следовательно, всего организма в целом, либо к скачкообразному увеличению биологического возраста. Одно из причин накопления повреждений ДНК с возрастом может быть снижение эффективности систем её репарации. В ряде работ установлена положительная корреляция между продолжительностью жизни вида и скоростью репарации ДНК. При старении может изменяться не только структура генов, но и направление их функционирования. С возрастом в соматических клетках накапливаются не только мутации, но и хромосомные перестройки. Большинство повреждений ДНК репарируются, но не все. Так, у крыс происходит 10 окислительных повреждений ДНК в день в расчёте на клетку. Обсуждается влияние возраста на транскрипцию и трасляцию. В целом транскрипционная активность клетки при старении организма снижается. Но общее количество РНК остается постоянным за счёт снижения скорости обновления РНК.
"Предел Хейфлика", теория маргинотомии, теломеры и теломераза .
Около 100 лет тому назад в связи с развитием методов поддержания клеток in vitro со всей остротой встал вопрос о том, ограничен ли потенциал клеток многоклеточного организма. Классическими стали опыты Кароля, который культивировал фибробласты сердца куриных эмбрионов в культуре в течение 34 лет, при этом клетки прошли тысячи делений без изменений их морфологического строения или скорости роста. Вместе с тем онкологам хорошо известны многочисленные штаммы перевиваемых in vivo и in vitro опухолевых штаммов и линий, которые поддерживаются в течение многих, иногда десятков, лет, т.е. их клетки являются практически бессмертными (иммортализированными). Наряду с этими опытами появились наблюдения о том, что в клеточных культурах всё же не удаётся поддерживать клетки, полученные из нормальных, не опухолевых тканей. В 1961 г. Хейфлик и Мурхед представили данные о том, что даже в идеальных условиях культивирование фибробласта эмбриону человека способна делиться только ограниченное число раз (50-80). В повторных опытах это наблюдение было многократно воспроизведено, последняя фаза жизни клеток в культуре была уподоблена клеточному старению, а сам феномен поучил по имени автора название "предел Хейфлика". С увеличением возраста донора число делений существенно уменьшалось, из чего было сделано заключение о существовании гипотетического счётчика делении, ограничевающего общее их число. В 1971 г. Оловников на основании данных о принципах синтеха ДНК в клетках предложил гипотезу маргинотомии, объясняющую механизм работы такого счётчика. При каждом делении клетки её ДНК укорачивается, что ограничивает пролиферагивный потенциал клеток и, очевидно, является тем "счётчиком" числа делений и, соответственно продолжительности клетки в культуре. В 1972 г. Медведев показал, что повторяющиеся копии функциональнъоЦгенов могут запускать"роцесс старения или управлять им. Открытие в 1985 г. теломеразы - фермента, который достраивал укороченную теломеру в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, вдохнуло новую жизнь в гипотезу Оловникова.
Установленны
следующие факты:
Апоптоз и продолхительность жизни
Выявление роли
соматических мутаций и репараций ДНК в
механизмах старения ставит вопрос об
их непосредственной связи с процессами
дифференцировки и программированной
клеточной гибели (апоптоз)
и злокачественного роста. Ответ на
повреждение ДНК является ключевым
звеном для выживания многоклеточного
организма. Установлена ключевая роль антионкогена
р53 в феномене апоптоза.
Опосредованная р53 остановка
пролиферации в стадии G1 или G2 клеточног
цикла необратима. Такая клетка хотя и
не погибнет, но и генетически она уже
"мертва", поскольку не способна к
развитию опухоли. Мишенями для р53
являются несколько специфичных генов:
ген Вах, ген Вс12,
рецептор инсулиноподобного фактора
роста-1 (IGF-1). Р53 участвует в реакции
клетки на воздействия, которые не
повреждают непосредственно ДНК,
например, при физических травмах,
тепловом шоке, гипоксии.
Прекращение способности к пролиферации клеток в культуре можно было объяснить потерей экспрессии пострепликагавных генов. Репрессия генов GI фазы, увеличение экспресси гена антиапоптоза Ьс12 и отсутствие протеолиза представляется, по обратному выражению Ванг, крепким "тройным замком", который предотвращает апоптотическую гибель стареющих фибробластов (клеток). Было установлено, что в коже пожилых людей в большом количестве содержится стареющие фибробласты. Накопление в тканях с возрастом резистентных к апоптозу стареющих клеток, возможно, является тем айсбергом, который аккумулирует множественные повреждения, приводящие, в конечном счёте, к неоплазии, нейродегенерагивным процессам или вторичной смерти вследствие инфаркта миокарда.
Свободнорадикальная
теория старения
В последние годы фундаментальных теорий является свободнорадикальная теория старения практически одновременно выдвинутая Харманом (1956г.) и Эмануэлем (1958 г.). Эта теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистые заболевания, возрастные иммунодепрессия и дисфункция мозга, катаракта, рак и некоторые другие). Согласно этой теории продуцируемые главным образом в митохондриях клеток молекулы супероксида, перекиси водорода- гидроксильного радикала (НО· ) и, возможно, синглетного кислорода ( · О) повреждают клеточные макромолекулы (ДНК, белки, липиды). Повреждение мембран коллагена, ДНК, хроматина, структурных белков влияют на внутриклеточный уровень кальция и т.д. Подсчитано, что за 70 лет жизни человека организм производит около 1 тонны радикалов кислорода, хотя только 2 -5% вдыхаемого с воздухом кислорода превращается в его токсические радикалы. К основным эндогенным факторам антиоксидантной защиты организма относятся некоторые ферменты и витамины. Видовая продолжительность жизни прямо коррелирует с активностью СОД содержанием бета-каротина, альфа-токоферола и мочевой кислоты в сыворотке крови. После воздействия различных факторов, вызывающих и невызывающих окислительное повреждение ДНК (пируват, перекись водорода, трет-бутилгидропироксид, арсинит Na, гидроксид Na) положительно коррелирует с максимальной продолжительностью жизни вида. Авторы полагают, что генетические механизмы, регулирующие клеточный ответ на стресс, индуцируемый различными факторами, функционально существенны для старения и определяют долголетие.
Ограничение калорийности пищи.
В 30-е годы работами Маккея
было установлено, что диета с
ограничением калорий увеличивает на
30-50% максимальную среднюю
продолжительность крыс и мышей. Такая
диета стимулирует апоптоз,
который элиминирует
клетки, замедляет накопление в них
мутаций, а также развитие возрастной
патологии, включая возникновение
новообразований. В механизмах
увеличения продолжительности жизни
при ограничении калорийности питания
основную роль играют такие факторы, как
замедление роста, уменьшение
содержания жира в теле, замедление
нейроэндокринных или иммунологических
возрастных сдвигов, увеличение
репарации ДНК, снижение скорости
биосинтеза белков и экспрессии генов,
снижение температуры тела и основного
обмена, ослабление окислительного
стресса.
Иммунологическяя
теория старения
Старение иммунной
системы может ограничивать
продолжительность жизни. В последние
годы установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты
тимуса, могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в
старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.
Элевацнониая
теория старения
К одной из самых ярких и разработанных концепций в геронтологии по праву следует отнести элевационную теорию старения и формирования возрастной патологии у высших организмов, придающую ключевое значение в этих процессах возрасному повышению порога чувствительности гипоталамуса к гомеостатическим сигналам. В.М. Дильман в начале 50-х годов обосновал идею о существовании единого регулятрного механизма, определяющего закономерности возникновения и развития в организме в процессе его онтогенеза различных гомеостатических систем. Этот механизм заключается в возрастном повышении порога чувствительности гипоталамуса к регуляторным гомеостатическим сигналам. Было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастному включению и выключению функции репродуктивной системы в женском организме, к возрастным изменениям в гипоталамо-гипофнзарно-надпочечниковой системе, обеспечивающей тонический уровень глюкокортикоидных гормонов в крови, их циркадный ритм повышения секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния, обозначенному как "гиперадаптоз". Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришёл к убеждению, что старение ( и главные болезни, сцепленные со старением) не запрограммировано, а есть побочный продукт реализации генетической программы развития и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе. Из онтогенетической модели возникновения болезней следует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагает Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.
Роль
эпифиза в механизмах старения.
Наиболее существенное для живой природы явление на Земле - смена дня и ночи, света и темноты. Вращение её вокруг своей оси и одновременно - вокруг солнца отмеряет сутки, сезоны и годы нашей жизни. Всё больше сведений накапливается о роли эпифиза (шишковидной железы) как основного ритмоводителя функций организма. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, поэтому его максимальный уровень в эпифизе и крови у человека и животных многих видов наблюдается в ночные часы, а минимальный - в утренние и дневные. При старении функция эпифиза снижается, что выражается, прежде всего, в нарушении ритма секреции мелатонина и снижении уровня его секреции. Если эпифиз - солнечные часы организма, то, очевидно, любые изменения длительности светового дня должны существенным образом сказываться на его функциях и, в конечном счёте, на скорости его старения. Изменение длительности светового дня существенно модифицирует функции организма, в частности, репродуктивную и иммунную, развитие возрастной патологии и, следовательно, может сказываться на продолжительности жизни. В 1959 г. было установлено, что удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному изменению продолжительности жизни. В I960 г. румынский геронтолог Пархон сообщил о продлении жизни старых крыс с помощью вытяжки из эпифиза - это экстракт эпифиза (получивший позднее название эпиталамин). Применение эпиталамина наряду с увеличением продолжительности жизни сопровождалось уменьшением частоты развития опухоли. Перспективны результаты применения эпиталамина в клинической практике для профилактики преждевременного старения и развитие возрастной патологии у человека. В 1987 г. Пьерпаоли и Маэстрони сообщили о том, что старые мыши, которым с питьевой водой на ночь давали мелатонин, жили на 2 года дольше контрольных и выглядели явно бодрее последних. Как мелатонин, так и эпиталамин стимулируют клетки иммунной системы организма и замедляют старение иммунной системы, они нормализуют ряд возрастных нарушений жиро-углеводного обмена, продлевают циклическую деятельность яичников у самок мышей и крыс, восстанавливают репродуктивную функцию у старых животных.
На главную http://kim-nadym.narod.ru